Sagaen fortsætter med drabelige kampe mellem de aristokratiske Death Dealers (vampyrer) og de barbariske Lycans (varulve). Denne film tager os med tilbage til starten på den urgamle kamp mellem de to klaner, da den smukke vampyrheltinde Selene (Kate Beckinsale) opdager, at hun er blevet forrådt af sine egne og er nødt til at hævne sig. En actionspækket, nutidig fortælling om blodtørst, dødelige intriger og forbudt kærlighed, der fører til den ultimative kamp, hvor de udødelige endelig bliver konfronteret med deres ugerninger.
